4 abr 2023

Informe: Medicamentos Contaminados

NITROSAMINAS E IMPUREZAS GENOTÓXICAS

Las nitrosaminas pueden formarse en los medicamentos durante el proceso de fabricación. Estos químicos se conocen científicamente como dimetilnitrosamina (NDMA), dietilnitrosamina (NDEA, por sus siglas en inglés) y ácido N-Nitroso-N-metil-4-aminobutírico (NMBA por sus siglas en inglés) (FDA). Otro origen de nitrosaminas, ocurre cuando algunos medicamentos se procesan en el cuerpo. Algunas nitrosaminas pueden aumentar el riesgo de cáncer si las personas están expuestas a ellas por encima de los niveles aceptables y durante largos períodos de tiempo.

CASO RANITIDINA

Glaxo Laboratories creó una molécula para el tratamiento de las úlceras y la acidez estomacal llamada ranitidina, y en 1978 la patentó en Estados Unidos. FDA (Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU.) la aprobó en 1983 y Glaxo le dio el nombre comercial de Zantac.

Aprobación inicial de Zantac en EE. UU., en 1983. Fuente: Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU

Ranitidina en esos años era una molécula nueva pero no con un mecanismo de acción novedoso. Su rival era la cimetidina (Tagamet), que hasta ese momento era la líder del mercado de los antihistamínicos. El bloqueo de los receptores histaminérgicos en el sistema gástrico, reduce la cantidad de ácido ecretado por glándulas en el revestimiento del estómago. Glaxo comercializó a la ranitidina con un marketing que apuntaba a que era mejor y más segura que su antecesora. Tiempo después se comprueba que la cimetidina, interfiere con algunos de los mecanismos del cuerpo para el metabolismo y la eliminación de los medicamentos que usan la vía hepática del citocromo P450. En poco tiempo, Zantac superó a Tagamet para convertirse en el medicamento recetado más vendido del mundo. Y así, luego de fusiones y escisiones, Glaxo se transforma en GSK, una empresa que ahora vale aproximadamente 70.000 millones de dólares.

En 2019, se descubrió que las ranitidinas, sin importar la marca, podrían estar contaminadas con altos niveles de un probable carcinógeno sin ser un error en la fabricación. El veneno es creado por la misma ranitidina.

Los fabricantes de Zantac y las autoridades regulatorias en salud de todo el mundo comenzaron un retiro del mercado del medicamento y, en nuestro otoño de 2020, la FDA lo obligó a retirarlo por completo. Ninguna empresa puede fabricarlo ni comercializarlo. La FDA dice que consumir cantidades minúsculas no es dañino. Pero las pruebas revelaron cantidades excesivas de NDMA en la ranitidina, y la capacidad de crear aún más con el tiempo. Ninguna versión parecía segura.

En consonancia con las decisiones regulatorias de la FDA y también de la EMA (autoridad regulatoria europea) en diciembre del 2020 ANMAT dispuso el retiro del mercado de los productos con ranitidina en sus formas farmacéuticas orales, debido a la presencia de N-nitrosodimetilamina, el compuesto tóxico resultante de la paulatina degradación de la sustancia activa. No ocurriría lo mismo con las formas inyectables.

¿HISTORIA DE UN OCULTAMIENTO?

¿Glaxo conocía desde un principio el potencial peligro? Las demandas colectivas contra Zantac en los Estados Unidos alegan que GSK conocía los riesgos que planteaba la ranitidina, pero que durante décadas llevó a cabo una campaña para ocultar esos riesgos a los consumidores, haciéndoles creer erróneamente que el consumo de Zantac era seguro. Postulan que científicos propios e investigadores independientes habrían advertido de la presencia de nitrosaminas.

GSK se defiende diciendo que los estudios epidemiológicos sobre el uso de ranitidina en humanos no muestran evidencias que Zantac aumente el riesgo de cualquier tipo de cáncer.

NDMA, abreviatura de N-nitrosodimetilamina, es una de un grupo de sustancias químicas llamadas nitrosaminas, que en la década de 1970 se consideraban los carcinógenos más potentes descubiertos hasta ese momento.

Los primeros casos de toxicidad aguda y mortalidad por N-nitrosaminas fueron descritos en 1937 (Freund, 1937), pero se pasaron por alto hasta 1954 cuando Barnes y Magee descubrieron la NDMA y estudiaron sus efectos cancerígenos en ratas (Barnes y Magee, 1954). William Lijinsky en 1969 determinó que se podían formar nitrosaminas en el estómago.

Los nitritos, una sustancia química común que se encuentra en la carne previamente curada y cocinada en parrilla, en cervezas, en el café y en las verduras, podrían combinarse con otro grupo de sustancias químicas llamadas aminas, compuestos que se encuentran en muchos medicamentos. El ácido en el estómago crea el ambiente ideal para la reacción. La cantidad de nitrosamina creada en un momento puede ser insignificante, pero con el tiempo puede ser peligrosa.

Cabe señalar que estas impurezas se han detectado en otros compuestos además de ranitidina. Las primeras alertas datan de julio de 2018, cuando las autoridades sanitarias tomaron conocimiento de la presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA), en productos que contenían valsartán, fármaco utilizado para el tratamiento de la hipertensión. Luego fueron implicados otros fármacos de la familia de valsartán, es decir, de los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II), conocidos también como “sartanes”, y posteriormente en pioglitazona, metformina, lamivudina, rifampicina y rifapentina

La empresa Valisure que es un laboratorio de análisis independiente es el que demostró la producción de NDMA mientras se digiere la ranitidina.

En septiembre de 2019, la FDA recibió un documento de 19 páginas que hacía afirmaciones alarmantes sobre la ranitidina. Valisure, el laboratorio privado que opera independientemente de la FDA , dijo que encontró niveles extremadamente altos de NDMA en Zantac y varias versiones genéricas de ranitidina. Valisure había comenzado a realizar pruebas de NDMA el año anterior, cuando la FDA retiró por primera vez lotes del medicamento para la presión arterial valsartan porque estaban contaminados. Esta situación parecía peor. Valisure había encontrado NDMA en cada versión de ranitidina que probó y concluyó que el problema era inherente a la molécula misma y no específicamente a la producción de un laboratorio en particular.

La FDA emitió una alerta, pero también cuestionó el método de prueba que utilizó Valisure. La agencia dijo que realizaría sus propias pruebas con sus propios protocolos.

En octubre de 2021 la FDA compartió algunos detalles sobre sus investigaciones y lo que había detectado. Una tableta de una versión de ranitidina con menta fresca, dijo la agencia, contenía 357 ng de NDMA cuando se probó inicialmente, casi cuatro veces el límite de la FDA en cualquier medicamento, y 931 ng cinco meses después.

GSK, hace rato que vendió Zantac en EE. UU a Pfizer. Y luego Sanofi, la empresa francesa, adquirió los derechos estadounidenses en 2017 de Boehringer Ingelheim GmbH y de Pfizer, que comercializó Zantac entre 1998 y 2006.

Pfizer y Sanofi enfrentan reclamos legales similares. Al igual que GSK, cuestionan que Zantac represente una amenaza para la salud. Cuando se le pidió un comentario, Pfizer se refirió a una declaración en su sitio web que señala que la compañía vendió Zantac por última vez en 2006.

GlaxoSmithKline (GSK) finalizó su reestructuración en julio del 2022. La farmacéutica británica oficializó la escisión de su negocio, en otro laboratorio denominado Haleon. ¿Habrán influído en esta decisión las nitrosaminas?

CONSECUENCIAS Y CONCLUSIONES

Ante la detección de nitrosaminas en varios medicamentos como en los sartanes, la pioglitazona, la ranitidina y la metformina, las agencias reguladoras han determinado la necesidad de evaluar el riesgo de presencia de estas impurezas en todos los productos farmacéuticos que contienen API de síntesis química.
La OMS y las agencias reguladoras de medicamentos en el mundo, han hecho hincapié en que no se justifica que los pacientes interrumpan los tratamientos, ya que el riesgo de suspender el medicamento es considerablemente mayor que el riesgo de continuar con la administración del fármaco hasta la siguiente consulta médica.
La presencia de impurezas de nitrosaminas es un fenómeno multicausal.
GSK está afrontando demandas multimillonarias en los Estados Unidos.
Sanofi en 2021, reformuló Zantac. Le mantuvo el nombre pero retiró a la ranitidina de su formulación e incorporó otro antihistamínico: famotidina.
En Argentina ocurrió algo similar con la ranitidina líder del mercado, que también modificó su formulación por famotidina.